Строительство дорожной клинической больницы на станции Красноярск было связано со строительством Транссибирской магистрали. 31 августа 1896 г. открылась Красноярская железнодорожная больница. Тогда она была рассчитана на 60 коек, а в ее штат входили 10 человек, в том числе два врача. К 1911 г. в штат больницы вошли пять фельдшеров для несения суточных дежурств. Средние медицинские работники готовили больных к операциям, работали в операционной, перевязочной и аптеке. Медицинская сестра регистрировала пациентов, занималась перевязками и помогала фельдшерам. В состав младшего персонала входили два истопника, два повара, два кучера, прачка и две уборщицы.
Во время Первой мировой войны по многим населенным пунктам прокатилась волна эпидемий тифа и других инфекционных заболеваний. В связи с этим было принято решение построить на территории больницы три «заразных» барака, которые были открыты уже в 1915 г.
В 1920 г. было проведено разделение больных на хирургических и терапевтических. Хирургическая помощь стала оказываться более своевременно, вводится плановый операционный день, выделяется операционный штат. Начали проводить большие операции под местной анестезией. В 1923 г. завели типовые истории болезней, внедряли новые методики обследования и лечения. К этому времени в больнице действовали хирургическое, терапевтическое, гинекологическое и родильное отделения.
В 1927 г. был проведен ремонт, установлено центральное отопление, перестроен цокольный этаж, отремонтирован третий больничный барак, во дворе больницы построена прозекторская. После ремонта открыто новое терапевтическое отделение на 25 коек и большое, хорошо оборудованное физиотерапевтическое отделение. В 1928 г. был приобретен первый рентгеновский аппарат фирмы «Сименс».
В 1932 г. на базе больницы было создано отделение переливания крови. В 1936 г. в больнице открыли зубной кабинет. В 1937 г. больница увеличила число мест для пациентов до 165 за счет вновь открытого детского отделения на 45 коек. Если раньше дети лечились в отделениях для взрослых, то теперь педиатрическая служба стала самостоятельной. Детское отделение размещалось в деревянном бараке, где ранее находилось родильное отделение. Последнее в 1937 г. было переведено в другое помещение и выделено в самостоятельное учреждение.
В 1946 г. лечебное учреждение было развернуто уже на 250 коек и в его штате работали 147 сотрудников, в их числе 13 врачей и 41 человек среднего медперсонала, а также три консультанта: два профессора мединститута и врач-отоларинголог.
В 1947—1948 гг. больница была объединена с детской и взрослой поликлиниками.
В 1948 г. на базе гинекологического отделения был открыт рентгенотерапевтический кабинет.
В 1955 г. в стационаре были организованы пять отоларингологических коек, а в 1956 г. создана патогистологическая лаборатория. В том же году в больнице установлен новый четырехкенотропный рентгеновский аппарат УРД-110, который в 1963 г. заменили на самый современный аппарат тех лет — РУМ-10. В 1956 г. была введена штатная должность врача-физиотерапевта.
1958—1967 гг. были отмечены значительным укреплением материальной базы дорожной больницы. Прирост больничных коек в то время был самым высоким — с 250 до 555.
В 1959 г. открылось отделение функциональной диагностики. Также в 1959 г. к зданию старого корпуса было пристроено еще одно крыло. В 1962 г. завершилось строительство трехэтажного типового здания поликлиники для взрослых, расположившейся в центральной части города рядом с железнодорожным вокзалом и основными автотранспортными развязками. Современная поликлиника позволила значительно улучшить условия амбулаторного лечения больных.
В 1965 г. открылись новые отделения — отоларингологическое и анестезиологическое. В 1966 г. во вновь построенном здании разместили родильный дом. В 1976 г. в больнице открылось реанимационное отделение, в том же году была проведена первая фиброгастроскопия желудка. В 1977 г. начала работать экспресс-лаборатория.
В 1980 г. началось строительство пятиэтажного хирургического корпуса, а в декабре 1984 г. он уже начал действовать. На его базе образовали современные типовые отделения: хирургическое, урологическое, травматологическое, реанимационно-анестезиологическое, операционный блок. Подземный переход связал этот корпус с роддомом, а наземный — с терапевтическим корпусом.
В 1985 г. было сдано в эксплуатацию одноэтажное кирпичное здание пищеблока, в котором разместились все подсобные помещения и цехи первичной обработки продуктов.
В 1987 г. территория больницы приросла новым корпусом детской поликлиники, где помимо отделений стационара разместился комплекс восстановительного лечения с залом ЛФК и бассейном.
В 1992 г. началось строительство семиэтажного кирпичного корпуса, в котором спустя три года разместилась вся параклиника: клинико-диагностическая лаборатория, отделение функциональной диагностики, физиотерапевтическое отделение, а также административно-управленческий аппарат. Получили дальнейшее развитие современные методы лечения и обследования больных: ангиография, бронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, лазеротерапия, ультразвуковые исследования. Были внедрены новые методики лечения в хирургии, урологии, травматологии; значительное развитие получила эндоскопическая хирургия, во многом становясь приоритетной. Клинические отделения — хирургическое, травматологическое, кардиологическое, неврологическое, отделение анестезиологии и реанимации — стали базами кафедр Красноярской медицинской академии.
В 2000 г. роддом Дорожной клинической больницы на станции Красноярск стал первым в Сибири, получившим звание «Больница, доброжелательная к ребенку». Впоследствии роддом был закрыт в связи с открытием в Красноярске современного перинатального центра. Сегодня это здание капитально отремонтировано, в нем расположились гинекологическое и лор-отделения.
В 2004 г. был закончен ремонт операционного блока на семь операционных и реанимационного отделения на восемь коек. Их оснастили системой вентилируемого и кондиционируемого воздуха. Также отремонтировали гинекологическое отделение и женскую консультацию, ввели дополнительные помещения в хирургическом и урологическом отделениях.
В 2004 г. был капитально отремонтирован и фактически получил второе рождение терапевтический корпус. После реконструкции в этом здании разместились терапевтическое и кардиологическое отделения.
В 2005 г. коллектив больницы был награжден престижной международной общественной премией «Профессия — жизнь» в номинации «За достижения в области клинической медицины».
В 2005 г. Дорожная клиническая больница была признана победителем VI Всероссийского конкурса «1000 лучших предприятий и организаций России».
В феврале 2006 г. был введен в строй новый лечебно-диагностический корпус. На его площадях развернулся центр колопроктологии, отделение гнойно-септической хирургии, гастроэнтерологическое отделение, эндоскопический центр и лор-отделение.