В районе выявлено 387 археологических объектов. Большей частью они представлены курганными могильниками, одиночными курганами скифского времени (VII—II вв. до н. э.). Особенно много памятников зафиксировано в окрестностях районного центра и населенных пунктов Малая Минуса, Большая Иня, Малая Иня, Быстрая, Кривинское, Тесь, Николо-Петровка. Выявлены также многочисленные древние стоянки, бытовавшие на рубеже эпох в окрестностях Прихолмья, Притубинска. Достопримечательностью являются древние наскальные рисунки на склонах гор Тепсей, Суханиха, Моисеиха, Сосниха, Георгиевская (неолит — Средневековье), на вершинах гор Седловина (Седло, Седловатая), Шишка (эпоха бронзы, гунно-сарматское время) около районного центра, росписи Коровьего лога. Интерес вызывают рисованные изображения эпохи раннего железного века — Средневековья в окрестностях поселка Кавказского и деревни Комарково.
Почти весь район расположен в Минусинской котловине. Люди селились здесь начиная с XII—VIII тыс. до н. э. В начале XVI в. в эти места пришли русские казаки, которые поставили свои остроги и подчинили местные народы: кыргызских и тубинских князцов. В 1707 г. в центре Минусинской котловины был построен пограничный форпост Российского государства в Южной Сибири — Абаканский острог. Тогда и началось массовое заселение приграничного Минусинского края.
В 30—40-х гг. XVIII в. район составлял особую ведомственную единицу — «Красноярское черное начальство», которое ведало округами Красноярских казенных заводов и подчинялось Сибирскому берг-директорству с центром в Екатеринбурге и Берг-коллегии — центральному органу, ведавшему горнорудным освоением всей страны. Такое двойное подчинение коронным и горным властям сохранялось до 1780-х гг. По губернской реформе в Сибири 1779—1783 гг. Минусинск впервые стал местным административно-территориальным центром — «земской избой» для всего Северного Присаянья. Его подведомственная территория расширилась с учреждением комиссарств. Минусинское комиссарство состояло из Минусинской, Шушенской и Курагинской волостей.
Формирование первичного костяка русского постоянного населения и комплексное освоение территории района было связано с одной из первых попыток наладить металлургическое производство в Сибири. После проверки сведений енисейского посадского Е. Арцыбашева начальник Казанских и Сибирских заводов и В. Н. Татищев разворачивает в 1738 г. строительство медеплавильного завода на речке Лугазке. В 1739 г. на заводе было 509 человек мастеровых, «недоимщиков» — казенных должников и солдат. Из производственных сооружений были плотина, вододействующие молоты для дробления руды, восемь плавильных горнов, амбары для хранения руд, кроме того, были построены шесть казенных квартир, командирский двор, канцелярия. Под горою находилось шесть чуланов с перерубами, дверями и замками. Основная масса колодников размещалась в двух общих квадратных казармах 9 на 9 м, обнесенных стоячим тыном. Имелись также госпиталь, школа для детей заводских служителей и солдат, позже — церковь.
После вступления в действие Сибирской административной реформы в 1822 г. образовалась Енисейская губерния, а село Минусинское стало окружным городом. В то время Минусинский округ состоял из четырех волостей: Шушенской, Курагинской, Абаканской и Новоселовской.
К концу XIX в. Минусинский округ стал главной житницей Енисейской губернии. Успешное выращивание пшеницы, свеклы, табака, арбузов, льна, овса и многого другого дало толчок развитию перерабатывающей промышленности. Так, в селе Знаменка был построен винокуренный завод, в селе Ивановка производили сахар, в регионе работало около 200 мукомольных мельниц. Развивалось кустарное производство по изготовлению веревок, холста, рыболовных снастей, а также кожевенное, кирпичное, шорное производство, мыловарение. В округе вырабатывали деготь, смолу, делали посуду, дуги, сани, телеги, шили овчинные тулупы, шубы. Постепенно в Минусинском округе стали развиваться промыслы и ремесла, появились железо- и золоторудные прииски.
В 1860—90-е гг. Минусинский округ занимал первое место по числу переселенцев, прибывших в Енисейскую губернию. Доля переселенцев от общего числа населения в это время составляла 24,3 %. Большая их часть оседала в старожильческих селах, образовывая вокруг них заимки.
Основу богатства местной буржуазии составляла не промышленность, а посредническая торговля. В 1860-е гг. с разрешением беспошлинной пограничной торговли с Монголией в два раза выросли торговые обороты минусинских купцов Веселкова, Бякова, Сафьянова. Через многочисленные фактории в верхнем течении Енисея и его притоки Кемчик, Систекхем шли караваны с товарами, которые поступали в Енисейскую губернию из европейской части страны: шелком, бязью, бисером, иголками, ситцем, сукном, холстом, оружием, оттуда везли скот, пушнину, кожи. В 1880—1890 гг. в структуре товарооборота возрастает доля товаров местного производства: зерно, мука, продукция Абаканского железоделательного завода, посуда Минусинского стеклозавода и сахар с завода И. Гусева. Благоприятное влияние на рост торговых оборотов оказало открытие в 1883 г. пароходного движения в верховьях Енисея.
Во времена Российской империи в округе отбывали ссылку декабристы, польские повстанцы, народники, петрашевцы, а также меньшевики и большевики Российской социал-демократической рабочей партии.
В начале XX в. в районе активно открывались школы, развивались сельскохозяйственное производство и торговля, появились библиотеки, открылись профессиональные училища.