С апреля по июль 1917 г. Ленин написал более 170 статей, брошюр, проектов резолюций большевистских конференций и ЦК партии, воззваний. 7 (20) июля Временное правительство отдало приказ об аресте Ленина. В Петрограде ему пришлось сменить 17 конспиративных квартир, после чего до 8 (21) августа 1917 г. он скрывался недалеко от Петрограда — в шалаше на озере Разлив, до начала октября — в Финляндии (Ялкала, Гельсингфорс, Выборг). В начале октября 1917 г. Ленин нелегально возвратился из Выборга в Петроград. 10 (23) октября на заседании ЦК РСДРП(б) по его предложению ЦК принял резолюцию о вооруженном восстании.
24 октября (6 ноября) в письме в ЦК Ленин потребовал немедленно перейти в наступление, арестовать Временное правительство и взять власть. Для непосредственного руководства вооруженным восстанием вечером он нелегально прибыл в Смольный. 25 октября (7 ноября) 1917 г. на открывшемся 2-м Всероссийском съезде Советов были приняты ленинские декреты о мире и о земле и образовано рабоче-крестьянское правительство — Совет народных комиссаров во главе с Лениным. За 124 дня «смольнинского периода» Ленин написал свыше 110 статей, проектов декретов и резолюций, произнес свыше 70 докладов и речей, написал около 120 писем, телеграмм и записок, участвовал в редактировании более чем 40 государственных и партийных документов. Рабочий день председателя СНК длился 15—18 часов. За указанный период Ленин председательствовал на 77 заседаниях СНК, руководил 26 заседаниями и совещаниями ЦК, участвовал в 17 заседаниях ВЦИК и его президиума, в подготовке и проведении шести различных всероссийских съездов трудящихся.
После переезда ЦК партии и Советского правительства из Петрограда в Москву, с 11 марта 1918 г. Ленин жил и работал в Москве. Личная квартира и рабочий кабинет Ленина размещались в Кремле, на третьем этаже бывшего здания Сената. В июле 1918 г. руководил подавлением вооруженного выступления левых эсеров. 30 августа 1918 г., после окончания митинга на заводе Михельсона, Ленин был тяжело ранен эсеркой Ф. Е. Каплан. В 1919 г. по инициативе Ленина был создан 3-й, Коммунистический интернационал. В 1921 г. на 10-м съезде РКП(б) Ленин выдвинул задачу перехода от политики «военного коммунизма» к новой экономической политике (НЭПу). В марте 1922 г. Ленин руководил работой 11-го съезда РКП(б) — последнего партийного съезда, на котором он выступал. В мае 1922 г. он тяжело заболел, но в начале октября вернулся к работе.
Последнее публичное выступление Ленина было 20 ноября 1922 г. на пленуме Моссовета. В мае 1923 г. из-за болезни он переехал в подмосковное имение Горки. 21 января 1924 г., в 6 часов 50 минут вечера, Владимир Ильич Ульянов (Ленин) скончался. 23 января гроб с телом Ленина был перевезен в Москву и установлен в Колонном зале Дома Союзов. Официальное прощание проходило в течение пяти дней и ночей. 27 января гроб с забальзамированным телом Ленина был помещен в специально построенном на Красной площади мавзолее (архитектор А. В. Щусев).
26 января 1924 г., после смерти Ленина, 2-й Всесоюзный съезд Советов удовлетворил просьбу Петросовета о переименовании Петрограда в Ленинград. Делегация города (около 1 тыс. человек) участвовала в Москве в похоронах Ленина. В 1923 г. ЦК РКП(б) создал Институт В. И. Ленина, а в 1932 г. в результате его объединения с Институтом К. Маркса и Ф. Энгельса был образован единый Институт Маркса — Энгельса — Ленина при ЦК ВКП(б) (позднее Институт марксизма-ленинизма при ЦК КПСС). В Центральном партийном архиве этого института хранится более 30 тыс. документов, автором которых является В. И. Ульянов (Ленин).