Первое документальное свидетельство о Минусинске оставил бергмейстер (горный мастер) императорской берг-коллегии Никифор Клеопин. В 1741 г. он составил рапорт о результатах обследования медных рудников на Енисее, в котором сообщал о сельском поселении на реке Минуса, где жили семьями бывшие рабочие Лугазского медеплавильного завода. Историк Г. Ф. Быконя считает, что деревня Минусинская возникла раньше — в 1739—1740 гг. с открытием Лугазского медеплавильного и Ирбинского железоделательного заводов. В 1744 г. медеплавильный завод прекратил свое существование и больше не возрождался, а приписная деревня Минусинская стала обычным крестьянским поселением.
В 1780 г. деревня Минусинская получила статус села. Первым каменным зданием была церковь, построенная в 1803 г. В 1794 г. в Минусинске открывается Земская изба, в ведении которой находились селения на правобережье Енисея до реки Тубы.
В 1797 г. село Минусинское становится центром волости, в него перемещается администрация из Абаканского острога, ведавшая всеми населенными пунктами.
В 1822 г. образована Енисейская губерния, в состав которой вошел Минусинский округ. Центром округа стало село Минусинское, преобразованное в окружной город Минусинск.
С 1823 г. городом управлял городничий, он же возглавлял полицейскую управу, которая ведала всеми сторонами городской жизни. В 1875 г. состоялись первые выборы в Минусинскую городскую думу и управу. Первым городским головой Минусинска был избран купец I гильдии, потомственный почетный гражданин Иван Гаврилович Гусев. После образования города жители Минусинска еще некоторое время оставались крестьянами. В 1828 г. они были переведены в мещанское сословие, которое определяло иной характер занятий: ремесла, промыслы и т. д. Основными занятиями горожан по-прежнему оставались землепашество и животноводство.
С середины XIX в. начинают развиваться ремесла, торговля, появляется промышленность. В 1865 г. в Минусинске работало девять фабрик и заводов, в том числе четыре кирпичных завода, три кожевенных фабрики, два салотопенных завода. Самыми крупными были пивоваренный и винный заводы. В 1908 г. в Минусинске построена первая паровая мельница.
Во второй половине ХIХ в. Минусинск становится крупным торговым центром на юге Сибири. К 1863 г. в городе насчитывалось: одна каменная церковь и одна деревянная часовня, пять казенных (в т. ч. один каменный), три общественных и 603 частных (в т. ч. один каменный) дома, 3 872 жителя (из них 301 человек — купцы, 1 785 — мещане). Первый базар в городе был учрежден в 1834 г., в конце ХIХ в. их стало три — Средовой, Пятницкий, Субботний. В 1899 г. насчитывалось в городе 176 торговых заведений. Самые крупные торговые точки в 1904 г. держали: И. И. Занин, купец I гильдии, Г. М. Вильнер, купец I гильдии, М. П. Борисова, купчиха II гильдии.
Во второй половине ХIХ в. минусинские купцы — Г. П. Сафьянов, В. М. Сватиков, М. Ф. Веселков, М. И. Бяков — вели торговлю с Урянхайским краем (Тыва), Китаем, Монголией и даже проникали в Японию. Они везли из Сибири хлеб, железо, мануфактуру, рыбу, кедр, орех, пушнину, изделия сибирских промыслов. С 1890 г. купцы Г. П. Сафьянов и М. И. Бяков стали ввозить через Урянхайский край чай из Китая, который продавался в Минусинске и далее к Уралу.
Заметное влияние на торгово-промышленную жизнь города оказали постройка Сибирской железной дороги в конце 90-х гг. ХIХ в. и открытие пароходного движения по Енисею. В 1882 г. пришел первый пароход из Красноярска, а с 1883 г. открылось постоянное судоходное движение до Минусинска. В 1887 г. в городе появляется телеграф. В конце ХIХ в. Минусинск становится не только крупным торгово-промышленным, но и культурным центром Сибири.
5 марта 1850 г. было открыто первое учебное заведение — приходское училище, в котором обучались девять человек. В 1880 г. открыта женская прогимназия, преобразованная в 1908 г. в гимназию. В 1913 г. открыты учительская семинария и реальное училище. В 1917 г. открылась школа им. Е. К. Брешко-Брешковской (в этом же году закрыта), также работали 13 начальных училищ (школ) и торговая школа.
В 1880-е гг. в Минусинске начинает действовать любительское театральное общество. 28 ноября 1882 г. им был поставлен спектакль «Без вины виноватые» Н. Елизарова — эта дата считается основанием театра. Одним из создателей и первым режиссером театра был Н. З. Ярцев (он же регент церковного хора).
В начале ХХ в. в Минусинске работало три кинотеатра. Большую известность городу принес местный публичный музей, основанный в 1877 г. Николаем Мартьяновым. В 1878 г. при музее была открыта публичная библиотека. С музеем сотрудничали многие русские и зарубежные ученые: географы-путешественники Г. Н. Потанин и И. Д. Черский, историк Н. М. Ядринцев, археологи В. В. Радлов, И. Р. Аспелин, Ф. Мартин, В. Томсон.
Политические ссыльные, которых ссылали в Минусинский округ и Минусинск, оказали огромное влияние на хозяйственную деятельность, культуру, образование, медицину, на общественную и политическую жизнь города. Они стали первыми фермерами, просветителями, учителями. Декабристы положили начало местному садоводству, огородничеству и бахчеводству. В минусинской ссылке находился известный революционер-социалист М. В. Буташевич-Петрашевский, более 10 раз бывал в Минусинске В. И. Ульянов (Ленин).
В 1913 г. началось строительство железной дороги от Ачинска до Минусинска, но Первая мировая война приостановила его. В 1920 г. возобновилось строительство железной дороги Ачинск — Минусинск, а в 1925 г. дорога была доведена до Абакана.