В XIX в. рассказы казаков, торговых людей, промысловиков о богатой и труднодоступной земле, удобной для заселения, привлекли в долину Уса людей, искавших страну под названием Беловодье, а также тех, кто желал уйти подальше от властей. Первое небольшое поселение возникло в первой четверти XIX в. Примерно в 1815 г. по Мирской тропе, которая была тогда одним из торговых путей из Минусинского уезда в Урянхайский край, верхом на лошадях, со скотом, вслед за торговцами прибыли в долину Уса 12 семей, которые поселились около устья речки Изюп. Зимой по Усу заехали еще 10 мордовских семей, а позднее в районе речки Макаровки поселились три монаха, пожелавшие обосновать свой скит.
В 60-е гг. XIX в. в окрестностях села появилась группа бродяг, выдававших себя за гонимых и притесняемых властями христиан — раскольников. Руководил ими Фома Егорович, который начал свой путь из Челябинского округа Оренбургской губернии, отправившись в Сибирь на поиски мифического Белогорья, якобы за спасением души. По пути он склонил некоторых тобольских крестьян бежать из своих сельских общин и уничтожить паспорта, как «печать антихристову». В ходе путешествия по Сибири к ним присоединилось много беглых, скрывавшихся от властей. Прослышав о пригодной для жизни, но труднодоступной горной Усинской долине, Фома Егорович, сменивший к тому времени имя и отчество на Ивана Афанасьевича, решил осесть в этой долине, основав секту так называемых странников (старообрядцы страннического толка). Раскольники поселились вначале в тайге, в трех верстах от нынешнего села Верхнеусинского, следы этой «старой деревни» сохранились до сих пор. Вначале сектантов, именовавших себя монастырскими крестьянами, было 47 семей. Постепенно население увеличивалось за счет притока других раскольников и бродяг, бежавших от правосудия и рассеянных в окрестных лесах и горах. Когда места в «старой деревне» для всех стало не хватать, начали селиться на реке Ус, где были основаны две деревни — Верхнеусинская и Нижнеусинская, разделенные рекой. В 1888 г. общая численность проживавших в усинских селениях составляла 1 002 человека.
Со временем сюда стали переселяться последователи буддизма, ламаизма, язычники, сохранившие традиции шаманизма. Первые дома были рублены топором, без пилы. В здании, построенном чуть более ста лет назад купцом Вавилиным под торговую лавку, ныне располагается Верхнеусинский культурный центр. Летом 1881 г. началось строительство церкви во имя Николая Чудотворца, и 31 января 1884 г. храм был освящен. Церковь действовала почти полвека и была разрушена в середине 1930-х гг. В 1885 г. открываются церковно-приходская и земская школы. 30 декабря 1885 г. был образован Усинский пограничный округ, а в селе Верхнеусинское находилась резиденция генерал-губернатора этого округа.