Все эти пути сначала были разведаны и освоены вольными торговыми и промышленными людьми. К приходу правительственных отрядов стрельцов и казаков с воеводами, которые приводили новые земли «под высоку государеву руку», собирая ясак пушниной с местных инородцев, а налоги и пошлины — с пришлых, в обско-енисейской тундре и на нижнем Енисее уже велся пушной промысел, шла оживленная торговля, были построены русские городки и промысловые зимовья. Мало того, присваивая себе функции государства, некоторые промысловики даже объясачивали часть местных жителей и «дань с них имели воровством на себя». Вот почему русские промысловые и торговые люди враждебно встретили отряд 150 казаков и стрельцов во главе с воеводой князем Шаховским и стрелецким головой Данилой Хрипуновым, которые прибыли на реку Таз в 1600 г. для строительства Мангазейского острога. Государево войско даже потеряло 30 человек от вооруженного нападения «самояди», скорее всего организованного «московских городов торговыми людьми». Только подоспевшие в 1601 г. с подмогой во главе с новыми воеводами Кольцовым-Мосальским и С. Пушкиным служилые люди смогли поставить знаменитую потом Мангазею.
В последующие десятилетия государевы люди тоже нередко шли по стопам землепроходцев. В конце ХVI — первом десятилетии XVII в. районы пушных промыслов и торгов русских промышленников охватывали Нижний Енисей и течение Нижней и Подкаменной Тунгусок. Около 1610 г. началось известное путешествие торгового человека — двинянина К. Куркина (Курочкина) — из Мангазеи по Турухану, Енисейской губе, вокруг западного побережья полуострова Таймыр до устья Пясины. Куркин рассказывал: «А Енисей глубок, кораблям по ней ходить можно ж, и река угодна — боры и черный лес, и пашенные места есть, и рыба в той реке всякая такова ж, что и в Волге, и наши… промышленные люди по реке живут многие». Когда в 1607 г. мангазейский воевода Жеребцов ставил в устье Турухана укрепленное ясачное Туруханское зимовье, в его округе уже находилось несколько промысловых зимовий. Вверх по Енисею до места постройки Енисейского острога тоже цепочкой шли русские зимовья.
С основанием в 1619 г. отрядом тобольских казаков во главе с Максимом Трубчаниновым и Максимом Рукиным Енисейска (трехбашенная деревянная крепость со стенами по периметру в 200 сажен) огосударствление территории Нижнего Енисея, Таймыра и Приангарья, а также объясачивание енисейских остяков, самодийцев и тунгусов пошло интенсивней. Причем с 1620-х гг. промышленные и торговые люди стали содействовать этому процессу. У посланных для «проведывания новых землиц» мангазейских и енисейских казаков они оказывались проводниками, а нередко и дополнительной военной силой. Дело в том, что расширение промысловой деятельности русских и установление ясачного режима нарушали интересы коренных жителей. Вместо жалоб на опромышление их охотничьих угодий, а порой и грабежи, ясачные все чаще пускали в ход оружие. Они убивали промышленников и ясачных сборщиков, разоряли зимовья, станы и охотничьи ловушки. Поэтому ясачный сбор стали совмещать с охраной промышленных и торговых людей. К выходу последних из промысловых угодий ясачные сборщики приурочивали свое возвращение назад в свои остроги. Так постепенно начали сливаться вольнонародная колонизация с правительственной.
Вместе с тем нельзя преувеличивать остроту и масштабность противодействия местного населения русскому проникновению. В противном случае малочисленным русским не удалось бы за каких-то 30 лет пройти всю Восточную Сибирь и выйти к Тихому океану. Выдающуюся роль в этом процессе сыграли мангазейцы и особенно енисейцы.
Русской сохе земледельца и топору промысловика путь в самые благоприятные для хозяйственной деятельности места преградили сабля и аркан воинственных кочевников. Почти целое столетие киргизские князцы, которые возглавляли четыре княжества (Езерское, Алтырское, Алтысарское и Тубинское), подстрекаемые южными соседями — военно-кочевыми государствами северных монголов и ойратов-калмыков (Джунгария), упорно сопротивлялись проникновению русских на юг. Они насильно втягивали в борьбу рядовых киргизов тюркоязычного происхождения и киштымов (данники), то есть подчиненные иноязычные кето-самодийские, тунгусские и угорские племена, которые обитали в бассейне Енисея от Казачинского порога до Саян.