Археологические находки свидетельствуют о развитии на территории Каратузского района всех культур, характерных для Южно-Минусинской котловины. В Средние века здесь обитали скотоводческие племена камасинцев, тубинцев, сагайцев, моторов и других представителей угро-финской, самодийской, кетской языковых групп. К XVII в. преобладающим стало тюркоязычное население (современные хакасы).
До 1728 г. на землях Каратузского района селились енисейские киргизы. После заключения Кяхтинского мира территория района считалась пограничной, потому постоянного русского населения здесь не было. Действовал только каратузский пограничный караул в виде острога, обнесенного тыном и состоящего из казаков. В третьей четверти XVIII в. количество пограничных караулов в Присаянье увеличилось до шести. В их числе был форпост на реке Амыл при впадении в него реки Шадат, который построили ориентировочно в 1767 г.
Позже центральные власти стали переводить на поселение в эти места семьи отставных и наверстных казаков, которые за хлебное и денежное довольствие и пользование выделенными угодьями обязаны были нести пограничную службу. Острог стал русским форпостом и назывался «Шадатский казачий караул». Позднее поселение переросло в казачью станицу, а в середине XIX в. стало центром Сагайской волости.
С образованием Енисейской губернии увеличился приток ссыльных помещичьих крестьян, солдат и матросов, сосланных за воинские проступки, появилось много бездомных бродяг. Ссыльные раскорчевывали деляны под пашни, обзаводились семьями, домашним хозяйством. Многие современные населенные пункты района, возникшие в конце XVIII — начале XIX в., были обязаны своим рождением не только ссыльным, но также посельщикам и рекрутам, работавшим на Ирбинском железоделательном заводе. Население нынешнего района в первой половине XIX в. было довольно пестрым: казаки, приписные крестьяне казенных деревень, ссыльнопоселенцы, беглые, вольные переселенцы из центральных губерний России, бежавшие в Сибирь в поисках «лучшей доли».
В середине XIX в. в Минусинский округ прибыла большая группа лиц евангелическо-лютеранского вероисповедания (финны, эстонцы, латыши), сосланные «за неважные преступления» в Сибирь. Ими были основаны на территории нынешнего Каратузского района национальные колонии Верхний Суэтук (1850), Нижняя Буланка (1857), Верхняя Буланка (1859). Наряду с переселенцами-крестьянами и ссыльными территорию нынешнего района начали осваивать старообрядцы, селившиеся обычно в глухих таежных местах. Так появились деревни Таята, Верхние и Нижние Курята.
В 30-х гг. XIX в. по реке Амыл и его притокам было найдено россыпное золото. Первый прииск открылся в 1837 г., а через год появилось еще несколько. Во второй половине XIX в. территория начала активно заселяться переселенцами из Пермской, Вятской, Черниговской, Витебской, Могилевской, Орловской губерний. Вся посевная площадь составляла 49,5 тыс. десятин, у крестьян было 18 650 лошадей, 21 280 голов крупного рогатого скота, валовой сбор зерна в урожайные годы составлял около 400 тыс. центнеров.
В середине XIX в. в селе Уджей купцом Владимировым был построен винокуренный завод. В начале XX в. был построен маслозавод, который перерабатывал молоко, поступающее с крестьянских дворов сел Каратузского, Сагайского и Черемушек. За сезон вырабатывалось 140 пудов масла, которое продавалось в Минусинске, где находился филиал Сибирской компании, принадлежавшей датским предпринимателям.
К началу ХХ в. в волости насчитывалось 12 кожевенных, девять сапожных, шесть пимокатных, пять швейных, семь столярных мастерских, 11 кузниц. Работали кожевенный и льнозаводы. Местные мастера-кустари изготавливали свечи, мыло, производили колбасы, пряники и конфеты.
Открытие и разработка богатых золотых россыпей стимулировали социально-экономическое и культурное развитие территории. Казачья станица Каратузская становится центром золотодобывающей промышленности Минусинского округа, приобретая все большее торгово-промышленное значение. Большой известностью пользовалась ежегодно проводимая в сентябре ярмарка. Основным товаром на Каратузской (Покровской) ярмарке были зерно и мука, объем продаж которых составлял от 400 до 500 пудов. Товар сплавлялся по реке в Красноярск и Енисейск, частью — на Амыльские золотодобывающие прииски, оставшийся раскупался местными жителями. На внутренний рынок губернии поставлялся также крупный рогатый скот (продавалось до 9 тыс. голов) и овцы (от 2 до 3 тыс.). В Красноярск, Енисейск и Канск сбывалось около 5 тыс. выделанных кож, около тысячи овчинных шуб и полушубков.
Первая школа на территории современного Каратузского района была основана в 1864 г. в лютеранской колонии Верхний Суэтук. На ее содержание финляндским сенатом ежегодно выделялось 2 000 марок. Постепенно открывали школы и другие населенные пункты: Усть-Копь, Черемушка, Верхний Кужебар, Нижний Кужебар, Киндырлык, Моторское, Нижняя Буланка, Верхняя Буланка. В 1890 г. золотопромышленник М. Колобов открыл в Каратузском фельдшерский пункт. В 1898 г. создается четвертый врачебный участок по медицинскому обслуживанию жителей волости, население которой к этому времени составляло более 23 тыс. человек. В 1899 г. в селе Каратузском открывается участковая больница на шесть коек. В 1901 г. по инициативе учителя Вейма в деревне Верхний Суэтук был создан первый в Минусинском уезде духовой оркестр. К 1909 г. он получил широкую популярность во всей округе.
Заметный след в истории района оставили участники революционно-освободительного движения. Так, в селе Сагайское отбывали ссылку участники восстания 1863 г. в Польше С. Шиперковский, К. Турецкий, Ваньковский и др. В 1890 — начале 1900-х гг. в Каратузском находились в ссылке 10 деятелей революционного движения, в т. ч. социал-демократы А. И. Смирнов, С. И. Епанчинский, П. Дорофеев, Д. Гольпер и др. В период первой русской революции (1905—1907) они занимались революционной пропагандой среди крестьян окрестных сел.