Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера был создан в Красноярске в 1976 г. по постановлению Государственного комитета по науке и технике Совета министров СССР и приказом Министерства здравоохранения СССР. По своей непосредственной подчиненности он вошел в состав созданного несколькими годами раньше Сибирского филиала АМН СССР.
Процессу организации института предшествовала работа многих научных коллективов, работавших в то время в Красноярске. В связи с интенсивным освоением природных богатств Севера, мощным развитием химической и металлургической промышленности в Сибири в то время особое значение приобрела проблема адаптации и к природным факторам среды, и к воздействию промышленных вреднодействующих факторов. Активно работали научные школы профессора А. Т. Пшоника (адаптация системы крови к условиям Севера), профессора Ж. Ж. Рапопорта (адаптация детского организма в условиях Севера), профессора И. И. Усоскина (адаптация женского организма в условиях Севера). На кафедре госпитальной педиатрии КГМИ под руководством профессора К. В. Орехова выполнялся большой комплекс исследований по изучению влияния экзо- и эндогенных факторов среды на адаптационные возможности и становление функциональных систем организма новорожденных детей. Результатом этих исследований стала концепция этапности адаптационного процесса и роли эндогенных и экзогенных факторов в его реализации.
Первым директором института был К. В. Орехов. При нем проходило формирование коллектива, определение структуры и методологии научных исследований. В их основу был положен принцип функциональных систем организма и его взаимосвязи с условиями окружающей среды, поэтому многие создаваемые научные подразделения именовались в соответствии с изучаемой функциональной системой.
Первоначально институт размещался в здании института «Гражданпроект», где находились дирекция и ряд теоретических подразделений. Клиническая база НИИ разместилась в городской больнице № 20. Основной состав института был собран уже к ноябрю 1976 г. Многие научные подразделения НИИ по совместительству возглавляли ученые из Красноярского мединститута.
С января 1977 г. свою работу начала клиника института. Первым главным врачом клиники был ставший затем заслуженным врачом РФ В. А. Кишиневский. Клиника размещалась в двух корпусах по ул. Красной Армии, 16 и 20, и была первоначально рассчитана на 50 коек. В ее составе были отделение сердечно-сосудистой системы, отделение пищеварительной системы и отделение лор-органов. Кроме того, были развернуты физиоотделение, отделение функциональной диагностики и клиническая лаборатория.
В период с 1976 по 1986 г. велась активная экспедиционная работа, одновременно в районах Севера работали по несколько экспедиционных отрядов института. Район полевых исследований захватывал большую часть Азиатского Севера. Сотрудники НИИ работали не только в Эвенкии и на Таймыре, но и в Якутии, на Камчатке, на Чукотке. В этот же период под руководством К. В. Орехова была разработана долгосрочная комплексная программа «Север — экология человека». В реализации этой программы принимали участие более 70 научных коллективов страны.
В те годы на особом подъеме проводились и многочисленные научно-организационные экспедиции, целью которых было создание новых опорных баз для проведения экспедиционных исследований, организация филиалов института в разных регионах Севера. Одним из ярких примеров этой работы была организация в Якутске научной лаборатории под руководством В. П. Алексеева. Позже лаборатория была реформирована в Институт человека АН Республики Саха (Якутия).
К достижениям периода также стоит отнести проведение различных крупных всесоюзных конференций. Так, была проведена конференция «Влияние факторов окружающей среды на здоровье новорожденных детей», в работе которой приняли участие более 400 человек иногородних делегатов. Кроме того, в Красноярске был проведен Президиум АМН СССР, на котором обсуждались наиболее актуальные проблемы северной медицины. Его работа проводилась под руководством президента АМН СССР академика Н. Н. Блохина.
В 1986 г. институт возглавил академик РАМН К. Р. Седов. С его приходом изменились направления научной деятельности НИИ, в основу проводимых исследований был положен эпидемиологический принцип. В соответствии с этим все планируемые темы были направлены на изучение распространенности той или иной формы патологии и анализ особенностей клиники и факторов риска. Так как в основном это были клинические исследования, многие теоретические подразделения института были закрыты.
В этот период также активно проводилась экспедиционная работа, при этом определенный акцент был сделан на районы Тюменского и Европейского Севера. Были созданы филиалы института в поселках Диксон, Байкит, Тура, Палана. Установлены тесные договорные контакты с крупными предприятиями лесной отрасли края, велась активная профилактическая и научная работа в леспромхозах. Было приобретено новое и самое современное диагностическое оборудование, какого не было в других лечебных учреждениях края. В это же время в институт пришли молодые талантливые специалисты, которые приняли самое активное участие в реализации научной программы учреждения. В этот период в институте часто проводились крупные научные мероприятия с участием ведущих ученых страны.
В 1990-е гг., в связи с сокращением бюджетного финансирования, систематически проходило сокращение штатов института. Были законсервированы строящиеся здания клиники и лабораторного корпуса. Несмотря на трудности, коллектив продолжал выполнять возложенные на него задачи. Заключались новые договоры о совместной деятельности с различными регионами России, где проживает коренное население, проводились школы-семинары по проблемам северной медицины, велась работа по выполнению программы «Дети Севера», одним из инициаторов создания которой являлся институт. Стало традицией проведение ряда крупных конференций: «Север — человек. Проблемы сохранения здоровья», «Врожденные вирусные заболевания человека», «Этноэкологические проблемы патологии пищеварения у населения Сибири и Севера». Кадровый состав института пополнялся молодыми талантливыми учеными.